自然界に存在しないタンパク質を、目的に合わせて設計する。米ワシントン大学のDavid Bakerらのチームによる「RFdiffusion」は、そのための生成モデルで、論文は2023年にNatureへ掲載された。画像生成で広く使われる拡散モデルの考え方を、タンパク質の立体構造に応用した研究である。

仕組み

RFdiffusionは、構造予測モデルRoseTTAFoldを土台に、ノイズで崩れた構造を元に戻す訓練を重ねたモデルである。使うときはランダムなノイズから出発し、少しずつ整えることで新しいタンパク質の骨格を作る。狙いの形や、結合させたい相手、対称性などの条件を与える使い方もできる。配列の決定にはProteinMPNNという別のモデルが組み合わされる。

実験で確かめられたこと

論文では、設計した数百件のタンパク質について実験的な確認が行われたと報告されている。結合タンパク質や対称な集合体、金属を結合するタンパク質などが対象で、インフルエンザのタンパク質に結合する設計については、電子顕微鏡で得られた構造が設計モデルとほぼ一致したことが示された。

注意点

設計の成功率は対象によって幅があり、計算で作れた候補のすべてが実験で機能するわけではない。また、医療などへの実用は個々の設計ごとに長い検証を要する段階である。本論文は、設計手法の汎用性を示した基盤研究として位置づけられている。なお、数値や計画は発表時点のものであり、変更される可能性があります。最新の内容は出典の一次情報をご確認ください。

読み解くポイント

RFdiffusionは、構造を「予測する」モデルを「生成する」モデルへ転用した点に発想の転換がある。予測モデルは自然のタンパク質の規則を学んでいるため、その知識を逆向きに使えば、規則に沿った新しい構造を作れるという考え方である。公開されたコードが研究コミュニティで広く使われるようになったことも、この手法の影響を大きくした要素である。一方で、生成の先には配列設計、発現、精製、機能測定という実験の工程が連なっており、計算の速さがそのまま開発の速さになるわけではない。論文が数百件規模の実験確認を伴っているのは、その橋渡しを自ら示すためでもある。後継手法の開発も続いており、設計対象は酵素の活性部位などへ広がりつつあると報じられている。

RFdiffusionの評価が次に変わるのは、対象によって幅がある設計の成功率が、結合タンパク質や対称な集合体といった事例の積み重ねでどう示されていくかです。生成の先には配列設計、発現、精製、機能測定という実験工程が連なっており、論文が数百件規模の実験確認を伴ったように、その橋渡しの結果が節目になります。酵素の活性部位など設計対象の広がりが報じられる中で、実験で一致が確かめられる事例が続くかを見ていきます。

出典：Watson et al., De novo design of protein structure and function with RFdiffusion, Nature（2023年） https://doi.org/10.1038/s41586-023-06415-8

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