遺伝子の1文字の違いがタンパク質の1か所を変える「ミスセンス変異」は、病気に関わるものもあれば無害なものもある。ヒトで観測された変異は400万を超えるが、臨床的に分類できているのは約2％とされ、大半は意義不明のままである。この仕分けにAIを使う研究がAlphaMissenseで、論文は2023年9月にScienceへ掲載された。

何をしたか

AlphaMissenseは、AlphaFoldの仕組みを応用し、ヒトや霊長類の集団で見られる変異の頻度データを弱い手がかりとして学習したモデルである。論文では、ヒトのタンパク質で起こりうる約7,100万通りのミスセンス変異すべてに予測が付けられ、うち32％が病原性の可能性が高い側、57％が良性の可能性が高い側、残りが不確実に分類されたと報告されている。予測結果は研究コミュニティ向けにデータベースとして公開された。

なぜ注目か

分類のつかない変異が多いことは、遺伝学的検査の解釈の現場で長年の課題だった。予測が実験や臨床情報の優先順位づけに使えれば、解釈の効率が変わる可能性がある。

注意点

この予測は臨床診断そのものではなく、診断に使うことは想定されていない。実際の臨床判断では、家族歴や検査所見など複数の根拠を合わせることが原則である。予測の精度評価は既知のデータベースに基づくもので、集団によって性能が変わりうる点にも注意が必要である。なお、数値や計画は発表時点のものであり、変更される可能性があります。最新の内容は出典の一次情報をご確認ください。

読み解くポイント

AlphaMissenseのような予測が役立つのは、解釈の順番を決める場面である。意義不明の変異は数が膨大で、すべてを実験で確かめることは現実的ではないため、可能性の高いものから調べる優先順位づけに予測が使われる。逆に、予測だけで結論を出すと、誤った分類がそのまま臨床の判断に混ざる危険があるため、ガイドライン上も予測は根拠の一つとして位置づけられている。本論文のもう一つの特徴は、予測結果の全体を公開し、他の研究者が検証や改良に使える資源にした点にある。公開されたデータの更新状況や評価方法の変更は、利用時に公式の案内で確認したい。

AlphaMissenseの次に見るべき節目は、公開された約7,100万通りの予測が、他の研究者による検証や改良を通じて、解釈の優先順位づけに実際にどれだけ使われるかです。予測は臨床診断そのものではなく、ガイドライン上も根拠の一つと位置づけられ、集団によって性能が変わりうる点に注意が要ります。データベースの更新状況や評価方法の変更が公式に示されるたびに、予測の位置づけを確認していく必要があります。

出典：Cheng et al., Accurate proteome-wide missense variant effect prediction with AlphaMissense, Science（2023年9月） https://doi.org/10.1126/science.adg7492

あわせて読みたい